2型糖尿病患者贫血与微血管病变的相关研究进展

作者:论文空间  栏目:医学论文     更新时间:2019-09-02 09:13   浏览

 
  【摘要】贫血在2型糖尿病(T2DM)患者中普遍存在,多项研究表明贫血是糖尿病肾病(DN)、糖尿病视网膜病变(DR)等微血管并发症的危险因素。其可通过诱导缺氧、氧化应激、内皮功能失调等机制参与T2DM患者微血管病变的发生、发展。本文主要探讨贫血与T2DM患者微血管病变的致病关系,研究通过纠正贫血改善T2DM患者微血管并发症预后的可行性。
  【关键词】2型糖尿病;微血管;微血管病变;贫血
  2型糖尿病(T2DM)是世界范围内的重大公共卫生问题,在全球范围内的患病率呈快速上升趋势,其可导致多器官系统并发症,进而影响患者的生活质量川。此外,贫血在T2DM患者中普遍存在,约有1/4的糖尿病(DM)患者伴有贫血一z一,据报道,DM患者发生贫血的风险是非DM者的2-3倍,并且贫血是预测DM预后的独立高危因素一s一。早期的证据表明,DM患者贫血的发生通常与肾病有关,促红细胞生成素(EPO)或铁缺乏是其主要原因一“一。然而有研究表明,较多DM贫血在糖尿病肾病(DN)早期甚至肾功能下降之前就已出现一5一,这说明DM伴有贫血除肾病以外,还有其他原因需进一步研究。近年来,一些研究者认为贫血可增加DM微血管并发症的发生风险一s一。然而,这个可改变的危险因素常被忽视,如果不加以治疗,就会导致不良后果,包括住院率和病死率上升。因此,DM患者需要早期筛查贫血,及时发现并适当的纠正贫血,以提高整体临床疗效。现对贫血与T2DM患者微血管病变的相关性研究进行综述。
  1 T2DM患者贫血的多重机制
  T2DM患者贫血的病因学和病理生理学是多方面的。目前多数研究认为DN导致的铁和EPO缺乏及EPO反应低下是DM患者贫血的主要原因。DN患者由于饮食控制降低了铁的摄入和吸收,后期因尿毒症、血液透析而增加失血量,常存在缺铁性贫血。越来越多的研究显示,与非DM相关性肾病相比,DN患者的贫血常出现得更早,多数患者在估算肾小球滤过率(eGFR)下降前即可发生贫血,可能与DM肾小管间质病变相关,而与eGFR下降并不完全平行。EPO主要是由肾小管周围间质细胞分泌的一种激素样物质,肾脏损伤使肾小管周围间质细胞成纤维化,导致产生EPO细胞减少,从而使肾脏合成EPO能力受损。事实上,在肾小球屏障功能受损的DN患者中也可引起内源性EPO丢失。另外,EPO的生成受交感神经支配,因此在T2DM患者中,由于自主神经病变或肾脏通过手术、药物引起的去肾交感神经可能会在肾间质中造成低氧环境,导致小叶周围成纤维细胞产生EPO受损。EPO的产生受缺氧诱导因子(HIF)调控,慢性高血糖本身可抑制HIF-1的功能,减少缺氧对EPO的刺激作用,还可导致肾间质纤维化,破坏间质和血管结构,加重肾小管缺血并诱导其细胞凋亡,最终引起EPO合成障碍。还有其他因素可影响EPO的合成与活性,比如慢性炎症,胰岛素抵抗,糖基化终末产物(AGEs),红细胞异常,铁、叶酸及维生素B12等营养素的缺乏以及低睾酮血症。DM患者的EPO反应低下与AGEs增加、EPO水平降低、功能性EPO减少有关,当EPO受体被糖基化修饰后可导致体内EPO抵抗。DM被认为是一种慢性炎症状态,表现为血液循环中白介素1、白介素6、肿瘤坏死因子、黏附分子和干扰素等促炎性细胞因子水平升高。有研究认为,这些炎性因子可抑制缺氧诱导的EPO生成,并参与红系祖细胞的凋亡。此外,慢性高血糖和AGEs通过增加自由基的产生而增强氧化应激,并破坏Na+/K+-ATP酶的活性,导致红细胞变形能力受损和寿命缩短。而且红细胞表面AGEs的形成还增强了其与内皮细胞的结合和相互作用,从而使其在血液循环中的清除率升高,这均可导致贫血。
  T2DM患者常服用降糖药以及治疗并发症的其他多种药物,越来越多的证据表明一些医源性因素可导致DM患者贫血的发生,二甲双胍作为临床降糖的一线药物,长期服用者有10%~30%易出现维生素B12吸收不良,引起维生素B12缺乏,从而导致巨幼细胞性贫血。有研究报道使用吡格列酮可使血红蛋白(Hb)水平降低10 g/L,这可能是由于其可刺激和直接激活上皮细胞的钠通道致血容量增加引起血液稀释,也可引起骨髓中的脂肪堆积导致造血功能受损。而服用磺脲类药物发生的造血系统不良反应如溶血性贫血、再生障碍性贫血报道较少。有研究指出某些降压药物如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)也与贫血的发生有关,血管紧张素Ⅱ是红细胞生成的关键调控因子,也是红细胞前体细胞生长的重要因子,ACEI或ARB的使用影响血管紧张素的EPO作用,有助于贫血的发生。相反,最新的研究报道二肽肽酶4(DPP-4)抑制剂和葡萄糖钠协同转运蛋白2型(SGLT-2)抑制剂对DM患者的贫血有良好的疗效,DPP-4抑制剂可通过抑制DPP-4对某些白介素、趋化因子和EPO活性的改变而促进EPO的生成。也有研究指出DPP-4抑制剂可减少血液透析的DM患者对EPO刺激剂(ESAs)的需求量。同时,SGLT-2抑制剂被报道可通过抑制小管间质的氧化应激过程增加EPO的合成,进而提高Hb水平。然而,减肥手术作为新的医疗治疗手段,主要方式是袖状胃切除、胃旁路、胃束带,这可减少微量元素的吸收,也可抑制胃酸的分泌导致缺铁性贫血。
  2贫血与T2DM患者微血管并发症
  贫血是DM患者常见的合并症,近年来较多的证据表明T2DM患者的贫血可预测DN、糖尿病视网膜病变(DR)及周围神经病变(DPN)等微血管病变的进展。最近一项T2DM患者的研究发现贫血者发生微血管病变的风险是非贫血者的1.5~2.0倍。还有一项研究指出,即使是轻度贫血(Hb≥11 g/dl)也会增加T2DM患者微血管并发症的患病风险。
  2.1 DN DN是T2DM的重要并发症之一,在新诊断的DM患者中约占5%,在确诊后10年内的患者中,近30%者可能发展为DN。这些患者常表现为贫血,而这一直被认为是DN的结果,但有些DM患者在肾功能异常之前就已出现贫血。另一方面,贫血也可影响DM患者肾脏病的进展,两者形成恶性循环。BABAZONO等的观察性研究发现,即使没有明显的蛋白尿,T2DM患者的低Hb水平也与肾小球滤过率(GFR)下降有关。还有研究者指出当T2DM患者的Hb水平低于13.8 g/dl时,随着Hb水平下降,其发生终末期肾病的风险增加。虽然未发现明确的证据表明贫血本身会导致微血管损伤或终末期肾病,但有研究结果显示,其可通过调节影响DM肾脏损害进展的分子信号通路的活性而引起肾功能异常。
  有研究者认为一种机制可能是缺氧,贫血可减少对肾脏组织氧的运输,缺氧可影响广泛的有丝分裂和成纤维相关因子,并修饰参与血管生成、血管收缩反应、糖酵解、基质代谢、细胞凋亡的基因表达,加重氧化应激,这些通路中的任意环节都可能导致DN的发生。也有研究报道低氧分压诱导的HIF-1α的活化可引发体内外的肾间质纤维化,导致肾小管萎缩和肾小球硬化,进而加快肾损害。另一种机制可能是EPO缺乏,MCGILL等认为,在基线肌酐正常的T2DM患者中,低EPO水平可预测其后期血肌酐浓度的升高。而且一些对终末期肾病患者的前瞻性研究显示,应用EPO纠正贫血后的患者可延迟肾功能恶化。另外,贫血还可通过增加肾脏交感神经活性而增加肾小球压力和蛋白尿,从而加速肾脏疾病的进展。AGEs也与DN的发生发展有关,在肾功能异常和贫血的T2DM患者中,低分子量AGEs的含量最高。此外,贫血与红细胞数量和红细胞抗氧化能力的降低有关,这可能也会进一步使DN患者的病情复杂化。
  2.2 DR DR是DM患者常见的微血管并发症之一,也是导致视觉受损和失明的最主要原因,年龄、血糖控制、DM病程、蛋白尿等多种因素与DR的发展和严重程度相关。贫血是DM患者的常见表现,既往研究表明,其是T2DM患者发生DR的独立危险因素。伊朗的一项研究发现合并DR的T2DM患者贫血的发生率增加,T2DM伴发贫血者发生DR的风险是非贫血者的1.5倍。SEPÚLVEDA等也发现与非贫血者相比,贫血的T2DM患者在光凝术后进展为增殖性DR病变的风险增加1倍。尽管肾脏疾病和视网膜疾病是密切相关的,但最新的一项韩国横断面研究表明,在调整肾病等混杂因素后,升高Hb水平可降低T2DM患者DR的患病风险,Hb水平每增加1 g/dl,DR发生的风险可降低19%。然而,贫血对眼底病变的影响尚不完全清楚,有研究表明贫血可能直接损伤器官,影响内皮功能,或许是导致该关联的机制。在微血管中,切应力可作用于内皮细胞及其周围细胞,在控制血管张力和血管生成中起重要作用。研究者认为贫血可降低视网膜微血管的切应力,进而影响其功能及活性,且贫血与内皮功能呈负相关,最终促进DR的进展。还有研究显示可能与视网膜缺氧有关,组织缺氧是DR的重要组成部分,贫血可使微血管自我调节受损和毛细血管闭塞,导致组织缺血缺氧,进一步诱导神经节细胞、视网膜色素上皮细胞凋亡。另外,贫血可反映血氧的运输能力,其诱导的低携氧能力也可导致视网膜缺氧,DENIRO等研究报道贫血的T2DM患者血管内皮生长因子水平升高,表明缺氧刺激炎性递质和血管增生因子的释放,增加血管通透性,导致组织水肿和视网膜渗出及新生血管的形成,从而加重DR。一些小型研究也表明,纠正DM患者的贫血可能与黄斑硬性渗出和水肿的减轻有关。此外,贫血被认为与氧化应激有关,这可能也是DR的重要机制。红细胞是血液抗氧化能力的重要组成部分,主要包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽系统。循环的红细胞是流动的自由基清除剂,对其他组织和器官具有抗氧化保护作用。贫血可削弱抗氧化系统,导致自由基清除减少,自由基和抗氧化剂的失衡可诱发氧化应激,导致内皮功能障碍,进而引起DR的发生。
  2.3 DPN调查显示约半数以上的DM患者合并DPN,多表现为感觉异常、疼痛和不同程度的神经损伤。当然,长期的高血糖被认为是T2DM患者DPN发生发展的主要因素,然而,有研究人员发现,即使严格控制血糖,部分DPN患者的病情仍不稳定,这提示除了慢性高血糖外,还有其他因素也参与DPN的进展。贫血在DM患者中普遍存在,早期BOSMAN等对27例伴有DN的DM患者的DPN症状和体征进行了观察,发现贫血组较非贫血组表现出更严重的温度觉异常。近年来,贫血与DPN等微血管病变之间的关系也受到关注,一项1 134例T2DM患者的研究发现贫血与DPN的发生存在相关性,调整eGFR等混杂因素后,与非贫血组相比,贫血组DPN的患病风险增加45%,其振动感及针刺感受损也严重。另一项横断面研究结果显示贫血与DPN的患病率呈正相关,贫血者较非贫血者患DPN的风险增加40%,随着贫血严重程度的增加,发生DPN的可能也随之增加,而且,将GFR作为协变量调整后,两者之间的关系仍然存在。
贫血可引起器官和组织缺氧,其诱导的肾组织和视网膜缺氧已被证明可促进DN、DR的发生发展,同样,贫血加重神经内膜缺氧的过程也可能是贫血与DPN相关的一种机制。因为周围神经轴突的活性依赖于神经微环境,包括血供、氧合和营养。微血管血流减少、血管通透性改变和氧合降低等加重神经内膜缺氧的因素均可加速DM患者的神经损伤。比如有研究者发现在不对称周围血管疾病患者中,缺血越严重的下肢,其神经功能损伤越明显。早期的研究表明,EPO对链脲佐菌素诱导的DM大鼠的中枢和周围神经均具有保护作用。最近研究报道,在神经挤压伤的患者中,给予EPO治疗可使其免受一氧化氮暴露的影响,并促进髓磷脂的形成,说明EPO可能对髓鞘的状态有重要影响,以促进其功能修复。也有研究结果显示,EPO可能通过上调胰岛素样生长因子1的表达促进大鼠模型周围神经的修复。因此研究者推测EPO缺乏可能是T2DM患者贫血与DPN相关的另一种机制。另外,如同贫血通过氧化应激引起DR发生一样,这也可能是其导致DPN发生的重要机制。尽管如此,仍需大量的临床研究进一步证实纠正贫血或提高Hb水平是否有利于抑制氧化应激,从而延缓DPN的进展。
  3结论
  DM患者的贫血受多种因素影响,其可促进DM微血管并发症的进展,因此当DM患者出现贫血时,除了评估贫血的原因外,还应加强对DM微血管病变的检测。
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